TYVERB 250 mg Comprimé flacon de 120
Retiré du marché le : 29/08/2008
Dernière révision : 11/04/2007
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : GLAXOSMITHKLINE
Source :
Tyverb est indiqué en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs ErbB-2 (IHC 3+ ou FISH amplifié), chez des patients réfractaires ayant reçu un traitement incluant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab et en progression et pour lesquelles la poursuite ou la reprise du trastuzumab ne sont pas indiquées.
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.
- Enfants : la tolérance et l'efficacité de Tyverb n'ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
- Allaitement : le passage de lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Un retard de croissance a été observé chez les rats exposés au lapatinib via le lait maternel. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
- Associations déconseillées : antibiotiques (rifampicine, rifabutine, rifapentine, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine) ; anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, barbituriques) ; antirétroviraux (éfavirenz, névirapine, délavirdine, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, darunavir) ; glucocorticoïdes oraux [cortisone (> 50 mg), hydrocortisone (> 40 mg), prednisone (> 10 mg), méthylprednisolone (> 8 mg), dexaméthasone (> 1,5 mg)] ; antifongiques [itraconazole, kétoconazole, fluconazole (> 150 mg par jour), voriconazole] ; inhibiteurs calciques (vérapamil, diltiazem) ; antidépresseurs (néfazodone, fluvoxamine) ; modafinil ; cimétidine ; aprépitant ; amiodarone ; pamplemousse frais ou en jus ; millepertuis.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.
- Enfants : la tolérance et l'efficacité de Tyverb n'ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
- Allaitement : le passage de lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Un retard de croissance a été observé chez les rats exposés au lapatinib via le lait maternel. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
- Associations déconseillées : antibiotiques (rifampicine, rifabutine, rifapentine, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine) ; anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, barbituriques) ; antirétroviraux (éfavirenz, névirapine, délavirdine, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, darunavir) ; glucocorticoïdes oraux [cortisone (> 50 mg), hydrocortisone (> 40 mg), prednisone (> 10 mg), méthylprednisolone (> 8 mg), dexaméthasone (> 1,5 mg)] ; antifongiques [itraconazole, kétoconazole, fluconazole (> 150 mg par jour), voriconazole] ; inhibiteurs calciques (vérapamil, diltiazem) ; antidépresseurs (néfazodone, fluvoxamine) ; modafinil ; cimétidine ; aprépitant ; amiodarone ; pamplemousse frais ou en jus ; millepertuis.
- L'étude de HER2 doit être effectuée dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d'analyses.
- L'utilisation du lapatinib est associée à un risque de cardiotoxicité. Une surveillance étroite de la fonction cardiaque doit être réalisée chez tous les patients susceptibles d'être traités (voir le paragraphe "cardiotoxicité" ci-dessous).
CARDIOTOXICITE :
- Il n'y a pas de données sur le rapport bénéfice/risque du traitement chez les patients tels que définis ci-dessous et qui étaient exclus de l'essai clinique de phase III. De ce fait, le traitement n'est pas recommandé chez ces patients :
. Antécédent d'angor symptomatique ou non contrôlé.
. Antécédent d'arythmie cliniquement significative ou nécessitant un traitement, à l'exception des fibrillations auriculaires asymptomatiques nécessitant un traitement anticoagulant.
. Infarctus du myocarde de moins de 6 mois.
. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou non contrôlée.
. Fraction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la limite normale.
- Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés avec le lapatinib.
- Avant toute initiation de traitement, une évaluation de la FEVG doit être réalisée afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG est comprise dans les limites des valeurs normales. Un contrôle de la FEVG devra être réalisé toutes les 6 semaines pendant les 12 premières semaines puis toutes les 12 semaines afin de s'assurer que la FEVG ne diminue pas en dessous des limites inférieures de la valeur normale (voir paragraphe ci-après "Conduite à tenir en cas de diminution de la FEVG").
- Conduite à tenir en cas de diminution de la FEVG :
. Patients asymptomatiques :
Chez les patients qui présentent une diminution de plus de 20% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et en dessous de la valeur normale, le traitement doit être temporairement arrêté.
Si la FEVG se normalise dans les 3 semaines, le traitement par Tyverb peut être réinstauré à la dose de 1000 mg/jour (4 comprimés). Chez ces patients, une surveillance de la FEVG doit être réalisée 3 semaines après la réintroduction du traitement, puis 6 semaines après, puis toutes les 6 semaines.
Si la diminution de la FEVG persiste (diminution de plus de 20% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et en dessous de la valeur normale), le traitement par Tyverb doit être arrêté définitivement. Une surveillance de la FEVG doit être réalisée toutes les 6 semaines, pendant au moins 18 semaines ou jusqu'à résolution.
. Patients symptomatiques :
Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4 (critères NCI) doivent arrêter définitivement le traitement par Tyverb.
PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES :
Des événements indésirables pneumologiques ont été décrits chez des patients traités par Tyverb au cours des essais cliniques.
Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée des symptômes pulmonaires tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tyverb doit être interrompu dans l'attente d'explorations diagnostiques.
En cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle, le traitement par Tyverb doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire.
INSUFFISANCE HEPATIQUE :
L'effet d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de Tyverb a été évalué lors d'un essai clinique (voir section propriétés pharmacocinétiques "Populations spéciales"). Au vu du risque d'augmentation de l'exposition systémique (ASC) en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, et d'une éventuelle prolongation de la demi-vie (en cas d'insuffisance hépatique sévère), une attention particulière devra être portée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère.
INSUFFISANCE RENALE :
En l'absence de donnée spécifique, Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir section propriétés pharmacocinétiques).
DIARRHEES :
Des diarrhées pouvant être parfois sévères ont été rapportées sous traitement par Tyverb (voir section effets indésirables). Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments antidiarrhéiques complétée de règles hygiénodiététiques doit être envisagée. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption ou arrêt du traitement par Tyverb.
- Grossesse : il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
- Association nécessitant des précautions d'emploi : anti-acides.
- L'utilisation du lapatinib est associée à un risque de cardiotoxicité. Une surveillance étroite de la fonction cardiaque doit être réalisée chez tous les patients susceptibles d'être traités (voir le paragraphe "cardiotoxicité" ci-dessous).
CARDIOTOXICITE :
- Il n'y a pas de données sur le rapport bénéfice/risque du traitement chez les patients tels que définis ci-dessous et qui étaient exclus de l'essai clinique de phase III. De ce fait, le traitement n'est pas recommandé chez ces patients :
. Antécédent d'angor symptomatique ou non contrôlé.
. Antécédent d'arythmie cliniquement significative ou nécessitant un traitement, à l'exception des fibrillations auriculaires asymptomatiques nécessitant un traitement anticoagulant.
. Infarctus du myocarde de moins de 6 mois.
. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou non contrôlée.
. Fraction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la limite normale.
- Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés avec le lapatinib.
- Avant toute initiation de traitement, une évaluation de la FEVG doit être réalisée afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG est comprise dans les limites des valeurs normales. Un contrôle de la FEVG devra être réalisé toutes les 6 semaines pendant les 12 premières semaines puis toutes les 12 semaines afin de s'assurer que la FEVG ne diminue pas en dessous des limites inférieures de la valeur normale (voir paragraphe ci-après "Conduite à tenir en cas de diminution de la FEVG").
- Conduite à tenir en cas de diminution de la FEVG :
. Patients asymptomatiques :
Chez les patients qui présentent une diminution de plus de 20% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et en dessous de la valeur normale, le traitement doit être temporairement arrêté.
Si la FEVG se normalise dans les 3 semaines, le traitement par Tyverb peut être réinstauré à la dose de 1000 mg/jour (4 comprimés). Chez ces patients, une surveillance de la FEVG doit être réalisée 3 semaines après la réintroduction du traitement, puis 6 semaines après, puis toutes les 6 semaines.
Si la diminution de la FEVG persiste (diminution de plus de 20% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et en dessous de la valeur normale), le traitement par Tyverb doit être arrêté définitivement. Une surveillance de la FEVG doit être réalisée toutes les 6 semaines, pendant au moins 18 semaines ou jusqu'à résolution.
. Patients symptomatiques :
Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4 (critères NCI) doivent arrêter définitivement le traitement par Tyverb.
PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES :
Des événements indésirables pneumologiques ont été décrits chez des patients traités par Tyverb au cours des essais cliniques.
Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée des symptômes pulmonaires tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tyverb doit être interrompu dans l'attente d'explorations diagnostiques.
En cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle, le traitement par Tyverb doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire.
INSUFFISANCE HEPATIQUE :
L'effet d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de Tyverb a été évalué lors d'un essai clinique (voir section propriétés pharmacocinétiques "Populations spéciales"). Au vu du risque d'augmentation de l'exposition systémique (ASC) en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, et d'une éventuelle prolongation de la demi-vie (en cas d'insuffisance hépatique sévère), une attention particulière devra être portée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère.
INSUFFISANCE RENALE :
En l'absence de donnée spécifique, Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir section propriétés pharmacocinétiques).
DIARRHEES :
Des diarrhées pouvant être parfois sévères ont été rapportées sous traitement par Tyverb (voir section effets indésirables). Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments antidiarrhéiques complétée de règles hygiénodiététiques doit être envisagée. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption ou arrêt du traitement par Tyverb.
- Grossesse : il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
- Association nécessitant des précautions d'emploi : anti-acides.
- La tolérance de Tyverb a été évaluée à la fois après administration en monothérapie ou en association à d'autres chimiothérapies.
- Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine ont concerné la sphère gastro-intestinale (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythrodysesthésie palmoplantaire et rash). L'incidence de l'érythrodysesthésie palmoplantaire a été similaire entre les bras "Tyverb + capécitabine" et "capécitabine seule". La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé, ayant conduit à un arrêt du traitement, sachant que l'incidence de cet effet indésirable était similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine : 5%, capécitabine seule : 3%).
- La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence des effets indésirables : très fréquents (> = 1/10), fréquent (> = 1/100 et < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100), rare (> = 1/10000 et < 1/1000 et très rare (< 1/10000).
- Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables très fréquents et fréquents sont présentés par ordre décroissant de gravité.
TYVERB ADMINISTRE EN MONOTHERAPIE :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés à Tyverb :
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent : Anorexie.
- Affections cardiaques :
Fréquent : Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (voir rubrique posologie et mode d'administration - réduction de la posologie - effets cardiaques et rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Diarrhées pouvant conduire à une déshydratation (voir rubrique posologie et mode d'administration - report de dose et réduction de la posologie - autres toxicités et rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Nausées. Vomissements.
- Affections hépatobiliaires :
Très fréquent : Hyperbilirubinémie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Rash (incluant dermatite acnéiforme) (voir rubrique posologie et mode d'administration - report de dose et réduction de la posologie - autres toxicités).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fatigue.
TYVERB ADMINISTRE EN ASSOCIATION A LA CAPECITABINE :
Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés comme étant liés à l'association "Tyverb + capécitabine", avec une différence des fréquences d'effets indésirables de plus de 5% par rapport au bras "capécitabine seule". Ces données sont basées sur l'expérience cumulée chez 164 patients ayant été exposés à l'association "Tyverb + capécitabine".
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Dyspepsie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Sécheresse de la peau.
De plus, les effets indésirables suivants ont été observés après la co-administration de Tyverb et de capécitabine, avec toutefois une fréquence d'effets indésirables similaire à celle du bras "capécitabine seule".
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Stomatites, constipation, douleurs abdominales.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Erythrodysesthésie palmoplantaire.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Inflammation des muqueuses.
- Affections musculaires et des tissus conjonctifs :
Très fréquent : Douleurs au niveau des extrémités, douleurs dorsales.
- Affections du système nerveux et psychiatriques :
. Fréquent : Céphalées.
. Très fréquent : Insomnie.
- Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) :
Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés chez environ 1% des patients et étaient asymptomatiques dans plus de 90% des cas. Ces effets ont été améliorés ou ont disparu dans plus de 60% des cas après l'arrêt du traitement. Des diminutions de la FEVG symptomatiques ont été observées chez environ 0,1% des patients traités par Tyverb en monothérapie. Les manifestations observées étaient des dyspnées, des insuffisances cardiaques et des palpitations. Tous les effets ont disparus immédiatement après arrêt du traitement par Tyverb.
- Diarrhée :
Une diarrhée a été observée chez environ 58% des patients traités par Tyverb en monothérapie. La plupart des cas de diarrhée étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement par Tyverb. Les diarrhées ont généralement bien répondu lors d'une prise en charge précoce (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Pneumopathies interstitielles :
Des événements indésirables pneumologiques dont des pneumopathies interstitielles ont été peu fréquemment décrits chez des patients traités par Tyverb seul ou en association avec d'autres chimiothérapies au cours des essais cliniques (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Rash :
Un rash a été observé chez environ 37% des patients traités par Tyverb en monothérapie. En général, les rashs ont été de grade faible et n'ont généralement pas entraîné l'arrêt du traitement par Tyverb.
- Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine ont concerné la sphère gastro-intestinale (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythrodysesthésie palmoplantaire et rash). L'incidence de l'érythrodysesthésie palmoplantaire a été similaire entre les bras "Tyverb + capécitabine" et "capécitabine seule". La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé, ayant conduit à un arrêt du traitement, sachant que l'incidence de cet effet indésirable était similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine : 5%, capécitabine seule : 3%).
- La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence des effets indésirables : très fréquents (> = 1/10), fréquent (> = 1/100 et < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100), rare (> = 1/10000 et < 1/1000 et très rare (< 1/10000).
- Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables très fréquents et fréquents sont présentés par ordre décroissant de gravité.
TYVERB ADMINISTRE EN MONOTHERAPIE :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés à Tyverb :
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent : Anorexie.
- Affections cardiaques :
Fréquent : Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (voir rubrique posologie et mode d'administration - réduction de la posologie - effets cardiaques et rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Diarrhées pouvant conduire à une déshydratation (voir rubrique posologie et mode d'administration - report de dose et réduction de la posologie - autres toxicités et rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Nausées. Vomissements.
- Affections hépatobiliaires :
Très fréquent : Hyperbilirubinémie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Rash (incluant dermatite acnéiforme) (voir rubrique posologie et mode d'administration - report de dose et réduction de la posologie - autres toxicités).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fatigue.
TYVERB ADMINISTRE EN ASSOCIATION A LA CAPECITABINE :
Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés comme étant liés à l'association "Tyverb + capécitabine", avec une différence des fréquences d'effets indésirables de plus de 5% par rapport au bras "capécitabine seule". Ces données sont basées sur l'expérience cumulée chez 164 patients ayant été exposés à l'association "Tyverb + capécitabine".
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Dyspepsie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Sécheresse de la peau.
De plus, les effets indésirables suivants ont été observés après la co-administration de Tyverb et de capécitabine, avec toutefois une fréquence d'effets indésirables similaire à celle du bras "capécitabine seule".
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Stomatites, constipation, douleurs abdominales.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Erythrodysesthésie palmoplantaire.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Inflammation des muqueuses.
- Affections musculaires et des tissus conjonctifs :
Très fréquent : Douleurs au niveau des extrémités, douleurs dorsales.
- Affections du système nerveux et psychiatriques :
. Fréquent : Céphalées.
. Très fréquent : Insomnie.
- Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) :
Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés chez environ 1% des patients et étaient asymptomatiques dans plus de 90% des cas. Ces effets ont été améliorés ou ont disparu dans plus de 60% des cas après l'arrêt du traitement. Des diminutions de la FEVG symptomatiques ont été observées chez environ 0,1% des patients traités par Tyverb en monothérapie. Les manifestations observées étaient des dyspnées, des insuffisances cardiaques et des palpitations. Tous les effets ont disparus immédiatement après arrêt du traitement par Tyverb.
- Diarrhée :
Une diarrhée a été observée chez environ 58% des patients traités par Tyverb en monothérapie. La plupart des cas de diarrhée étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement par Tyverb. Les diarrhées ont généralement bien répondu lors d'une prise en charge précoce (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Pneumopathies interstitielles :
Des événements indésirables pneumologiques dont des pneumopathies interstitielles ont été peu fréquemment décrits chez des patients traités par Tyverb seul ou en association avec d'autres chimiothérapies au cours des essais cliniques (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Rash :
Un rash a été observé chez environ 37% des patients traités par Tyverb en monothérapie. En général, les rashs ont été de grade faible et n'ont généralement pas entraîné l'arrêt du traitement par Tyverb.
SURVEILLANCE du traitement :
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche : avant le traitement, toutes les 6 semaines pendant les 12 premières semaines puis toutes les 12 semaines.
- Symptomatologie pulmonaire.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche : avant le traitement, toutes les 6 semaines pendant les 12 premières semaines puis toutes les 12 semaines.
- Symptomatologie pulmonaire.
NE PAS PRENDRE avec de jus de pamplemousse ou du pamplemousse, de plantes à base de millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue).
Grossesse :
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir section données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
Allaitement :
Le passage de lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Un retard de croissance a été observé chez les rats exposés au lapatinib via le lait maternel. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir section données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
Allaitement :
Le passage de lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Un retard de croissance a été observé chez les rats exposés au lapatinib via le lait maternel. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
Capécitabine :
Lors d'un essai de phase I, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée pour le lapatinib, la capécitabine ou pour les métabolites de la capécitabine (5-fluorouracil et alpha-fluoro-bêta-alanine : AFBA) chez les sujets ayant reçu un traitement associant la capécitabine administrée à la dose de 1000 mg/m², 2 fois par jour et le lapatinib à la dose de 1250 mg, une fois par jour.
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
Le lapatinib est essentiellement métabolisé via les cytochromes CYP3A. La co-administration du lapatinib et d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4 est déconseillée. La co-administration du lapatinib avec des inhibiteurs ou inducteurs faibles à modérés du cytochrome CYP3A4 doit être soigneusement évaluée.
- Antibiotiques : rifampicine, rifabutine, rifapentine, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine.
- Anticonvulsivants : phénytoïne, carbamazépine, barbituriques.
- Antirétroviraux : éfavirenz, névirapine, délavirdine, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, darunavir.
- Glucocorticoïdes oraux : cortisone (> 50 mg), hydrocortisone (> 40 mg), prednisone (> 10 mg), méthylprednisolone (> 8 mg), dexaméthasone (> 1,5 mg). Les doses quotidiennes de glucocorticoïdes oraux devront être si possible < = 1,5 mg de dexaméthasone ou aux valeurs équivalentes indiquées ci-dessus, en raison d'un risque de diminution des concentrations plasmatiques du lapatinib.
- Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, fluconazole (> 150 mg par jour), voriconazole.
- Inhibiteurs calciques : vérapamil, diltiazem.
- Antidépresseurs : néfazodone, fluvoxamine.
- Modafinil.
- Cimétidine.
- Aprépitant.
- Amiodarone.
- Pamplemousse frais ou en jus.
- Millepertuis.
- Kétoconazole :
Chez les volontaires sains recevant le kétoconazole (inhibiteur du cytochrome CYP3A4) à la dose de 200 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, les concentrations plasmatiques (ASC) du lapatinib ont été augmentées d'environ 3,5 fois, avec une augmentation de la demi-vie de 1,7 fois.
- Carbamazépine :
Chez les volontaires sains recevant la carbamazépine (inducteur enzymatique du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg, 2 fois par jour pendant 3 jours et à la dose de 200 mg, 2 fois par jour pendant 17 jours, les concentrations plasmatiques (ASC) de lapatinib ont été diminuées d'environ 72%.
- In vitro, le lapatinib inhibe à la fois le cytochrome CYP3A4 et CYP2C8 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration concomitante de Tyverb et de médicaments substrats du CYP3A4 ou CYP2C8 ayant un index thérapeutique étroit n'est pas recommandée.
ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :
Anti-acides : ils doivent être pris 1 heure avant ou 1 heure après la prise de Tyverb.
Lors d'un essai de phase I, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée pour le lapatinib, la capécitabine ou pour les métabolites de la capécitabine (5-fluorouracil et alpha-fluoro-bêta-alanine : AFBA) chez les sujets ayant reçu un traitement associant la capécitabine administrée à la dose de 1000 mg/m², 2 fois par jour et le lapatinib à la dose de 1250 mg, une fois par jour.
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
Le lapatinib est essentiellement métabolisé via les cytochromes CYP3A. La co-administration du lapatinib et d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4 est déconseillée. La co-administration du lapatinib avec des inhibiteurs ou inducteurs faibles à modérés du cytochrome CYP3A4 doit être soigneusement évaluée.
- Antibiotiques : rifampicine, rifabutine, rifapentine, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine.
- Anticonvulsivants : phénytoïne, carbamazépine, barbituriques.
- Antirétroviraux : éfavirenz, névirapine, délavirdine, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, darunavir.
- Glucocorticoïdes oraux : cortisone (> 50 mg), hydrocortisone (> 40 mg), prednisone (> 10 mg), méthylprednisolone (> 8 mg), dexaméthasone (> 1,5 mg). Les doses quotidiennes de glucocorticoïdes oraux devront être si possible < = 1,5 mg de dexaméthasone ou aux valeurs équivalentes indiquées ci-dessus, en raison d'un risque de diminution des concentrations plasmatiques du lapatinib.
- Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, fluconazole (> 150 mg par jour), voriconazole.
- Inhibiteurs calciques : vérapamil, diltiazem.
- Antidépresseurs : néfazodone, fluvoxamine.
- Modafinil.
- Cimétidine.
- Aprépitant.
- Amiodarone.
- Pamplemousse frais ou en jus.
- Millepertuis.
- Kétoconazole :
Chez les volontaires sains recevant le kétoconazole (inhibiteur du cytochrome CYP3A4) à la dose de 200 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, les concentrations plasmatiques (ASC) du lapatinib ont été augmentées d'environ 3,5 fois, avec une augmentation de la demi-vie de 1,7 fois.
- Carbamazépine :
Chez les volontaires sains recevant la carbamazépine (inducteur enzymatique du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg, 2 fois par jour pendant 3 jours et à la dose de 200 mg, 2 fois par jour pendant 17 jours, les concentrations plasmatiques (ASC) de lapatinib ont été diminuées d'environ 72%.
- In vitro, le lapatinib inhibe à la fois le cytochrome CYP3A4 et CYP2C8 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration concomitante de Tyverb et de médicaments substrats du CYP3A4 ou CYP2C8 ayant un index thérapeutique étroit n'est pas recommandée.
ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :
Anti-acides : ils doivent être pris 1 heure avant ou 1 heure après la prise de Tyverb.
- Le traitement par Tyverb doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration d'agents anticancéreux.
- Tyverb doit être administré en association à la capécitabine. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par Tyverb associé à la capécitabine.
- La posologie recommandée de Tyverb est de 1250 mg une fois par jour (soit 5 comprimés).
Tyverb doit être pris par voie orale, tous les jours, approximativement à la même heure, au moins 1 heure avant ou après un repas. En cas d'oubli d'une dose, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la dose suivante sera prise selon la posologie recommandée (voir section surdosage).
- La dose recommandée de capécitabine est de 2000 mg/m²/jour, en deux prises à 12 heures d'intervalle, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours.
- Adaptation de la posologie :
. Effets cardiaques (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
L'administration de Tyverb doit être interrompue en cas de diminution symptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 3 ou 4 (critères NCI) ou si la valeur de la FEVG est inférieure à la normale.
Le traitement par Tyverb pourra être réadministré à une posologie réduite (1000 mg/jour) après une interruption de 2 semaines et à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que le patient soit asymptomatique.
. Autres toxicités :
Une interruption du traitement par Tyverb doit être envisagée chez les patients présentant une toxicité de grade 2 ou plus selon la classification NCI - CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events).
La reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1250 mg/jour après résolution de la toxicité (retour à une toxicité de grade 1 ou à la normale). En cas de réapparition d'une toxicité, le traitement par Tyverb devra être interrompu, puis pourra être repris à la posologie de 1000 mg/jour.
- Populations spécifiques :
. Insuffisants rénaux :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. En l'absence de donnée spécifique, Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir section propriétés pharmacocinétiques Populations spéciales).
. Insuffisants hépatiques :
Le lapatinib est métabolisé au niveau hépatique.
L'administration de Tyverb chez des patients ayant une insuffisance hépatique devra donc être envisagée avec prudence en raison d'une augmentation de l'imprégnation systémique au médicament. Les données chez des patients insuffisants hépatiques sont actuellement insuffisantes pour émettre des recommandations en terme d'adaptation posologique (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
. Enfants :
La tolérance et l'efficacité de Tyverb n'ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
. Sujets âgés :
Les données actuellement disponibles chez les sujets âgés de 65 ans ou plus sont limitées.
- Tyverb doit être administré en association à la capécitabine. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par Tyverb associé à la capécitabine.
- La posologie recommandée de Tyverb est de 1250 mg une fois par jour (soit 5 comprimés).
Tyverb doit être pris par voie orale, tous les jours, approximativement à la même heure, au moins 1 heure avant ou après un repas. En cas d'oubli d'une dose, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la dose suivante sera prise selon la posologie recommandée (voir section surdosage).
- La dose recommandée de capécitabine est de 2000 mg/m²/jour, en deux prises à 12 heures d'intervalle, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours.
- Adaptation de la posologie :
. Effets cardiaques (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
L'administration de Tyverb doit être interrompue en cas de diminution symptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 3 ou 4 (critères NCI) ou si la valeur de la FEVG est inférieure à la normale.
Le traitement par Tyverb pourra être réadministré à une posologie réduite (1000 mg/jour) après une interruption de 2 semaines et à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que le patient soit asymptomatique.
. Autres toxicités :
Une interruption du traitement par Tyverb doit être envisagée chez les patients présentant une toxicité de grade 2 ou plus selon la classification NCI - CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events).
La reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1250 mg/jour après résolution de la toxicité (retour à une toxicité de grade 1 ou à la normale). En cas de réapparition d'une toxicité, le traitement par Tyverb devra être interrompu, puis pourra être repris à la posologie de 1000 mg/jour.
- Populations spécifiques :
. Insuffisants rénaux :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. En l'absence de donnée spécifique, Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir section propriétés pharmacocinétiques Populations spéciales).
. Insuffisants hépatiques :
Le lapatinib est métabolisé au niveau hépatique.
L'administration de Tyverb chez des patients ayant une insuffisance hépatique devra donc être envisagée avec prudence en raison d'une augmentation de l'imprégnation systémique au médicament. Les données chez des patients insuffisants hépatiques sont actuellement insuffisantes pour émettre des recommandations en terme d'adaptation posologique (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
. Enfants :
La tolérance et l'efficacité de Tyverb n'ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
. Sujets âgés :
Les données actuellement disponibles chez les sujets âgés de 65 ans ou plus sont limitées.
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans le conditionnement d'origine, à l'abri de la lumière.
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans le conditionnement d'origine, à l'abri de la lumière.
Sans objet.
- Aucun antidote spécifique n'existe pour inhiber la phosphorylation des récepteurs à la tyrosine ErbB-1 et/ou ErbB-2. A ce jour, la dose maximale administrée per os de Tyverb a été de 1800 mg par jour, sans atteinte de la dose maximale tolérée.
- Un cas de surdosage a été observé chez une patiente ayant ingéré une dose journalière de 3000 mg pendant 10 jours. Une diarrhée de grade 3 et des vomissements ont été observés à J10 avec résolution des symptômes suite à une hydratation intraveineuse et à l'interruption du traitement par lapatinib et létrozole.
- Traitement :
. Le lapatinib n'est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l'hémodialyse n'apparaît pas être une méthode efficace pour favoriser l'élimination du lapatinib.
. Chez un patient pour lequel un surdosage est suspecté, un suivi doit être mis en place jusqu'à ce que le lapatinib ne soit plus détecté au niveau systémique (pendant au moins 2,5 jours). Après 10 à 14 jours, un examen clinique et un bilan biologique seront réalisés avant arrêt de la prise en charge du patient pour ce surdosage.
- Un cas de surdosage a été observé chez une patiente ayant ingéré une dose journalière de 3000 mg pendant 10 jours. Une diarrhée de grade 3 et des vomissements ont été observés à J10 avec résolution des symptômes suite à une hydratation intraveineuse et à l'interruption du traitement par lapatinib et létrozole.
- Traitement :
. Le lapatinib n'est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l'hémodialyse n'apparaît pas être une méthode efficace pour favoriser l'élimination du lapatinib.
. Chez un patient pour lequel un surdosage est suspecté, un suivi doit être mis en place jusqu'à ce que le lapatinib ne soit plus détecté au niveau systémique (pendant au moins 2,5 jours). Après 10 à 14 jours, un examen clinique et un bilan biologique seront réalisés avant arrêt de la prise en charge du patient pour ce surdosage.
- Mécanisme d'action :
. Le lapatinib appartient à la classe des 4-anilino-quinazolines, inhibiteurs de tyrosine kinase. C'est un inhibiteur de la phosphorylation des substrats des enzymes purifiées des récepteurs EGFR (ErbB1) et HER2/neu (ErbB2) : valeur estimée du Kiapp respectivement de 3 nM et 13 nM, avec une faible dissociation à partir de ces récepteurs (demi-vie > = 300 min).
. L'effet inhibiteur du lapatinib sur la croissance a été testé sur des lignées cellulaires conditionnées avec du trastuzumab. In vitro, le lapatinib maintient une activité significative sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein sélectionnées pour avoir une croissance à long terme sur un milieu contenant du trastuzumab.
- Expérience clinique :
. L'efficacité et la tolérance de Tyverb en association à la capécitabine ont été évaluées au cours d'un essai clinique de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisé, chez des patientes ayant un cancer du sein réfractaire, à un stade avancé ou métastatique. A l'inclusion, les patientes éligibles avaient un cancer du sein invasif, histologiquement confirmé, avec surexpression HER2/neu (ErbB2+) documentée et une maladie progressive, avancée ou métastatique. Toutes les patientes étaient réfractaires à un traitement préalable incluant taxanes, anthracyclines et trastuzumab.
. Les patientes étaient randomisées afin de recevoir, soit un traitement continu par Tyverb (1250 mg, 1 fois par jour) en association à la capécitabine (2000 mg/m²/jour, du jour 1 à 14 d'un cycle de traitement de 21 jours), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m²/jour, du jour 1 à 14 d'un cycle de traitement de 21 jours). Le critère principal de l'étude était le délai jusqu'à la progression de la maladie (TTP : "Time To Progression"), défini comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation de la patiente et la date d'apparition de la première progression de la maladie ou du décès lié au cancer du sein si ce décès survenait avant la progression de la maladie. Les autres critères d'évaluation prévus par le protocole incluaient : la survie globale des patients, la survie des patients sans progression de leur maladie, la survie des patients sans progression de la maladie à 6 mois, ainsi que le taux de réponse globale (réponse partielle et complète). Après une analyse intermédiaire, définie a priori, et réalisée par un comité indépendant de surveillance des données (IDMC), l'étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation significative du TTP chez les patientes traitées par Tyverb + capécitabine versus capécitabine seule.
. Dans cette étude, l'association Tyverb + capécitabine augmente significativement le délai jusqu'à progression de la maladie par rapport au bras capécitabine seule : 27,1 semaines versus 18,6 semaines (p < 0,00013).
. La co-administration Tyverb + capécitabine prolonge significativement la survie des patients sans progression de la maladie, ceci comparativement au bras capécitabine seule. Au moment de l'analyse intermédiaire, les données de survie étaient insuffisamment matures pour détecter un effet sur la survie globale des patients : 55 sujets (28%) du groupe Tyverb + capécitabine et 64 sujets (22%) du groupe capécitabine seul étaient décédés avec, dans les deux cas, un décès principalement lié à la progression de la maladie. Concernant la progression de la maladie au niveau cérébral, 4 progressions (2%) ont été observées dans le groupe Tyverb + capécitabine comparativement à 13 patients (6%) dans le groupe capécitabine seule (p = 0,0445).
. Toutes les patientes ont eu une évaluation de la FEVG (échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque) avant initiation du traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG était dans les limites normales institutionnelles. Lors des essais cliniques, la FEVG a été suivie environ toutes les 8 semaines pendant la durée du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous des valeurs limites acceptées. La majorité des diminutions de la FEVG (> 60%) ont été observées au cours des 9 premières semaines de traitement.
Cependant, seules des données limitées sont disponibles pour des durées d'exposition plus longues.
. Le lapatinib appartient à la classe des 4-anilino-quinazolines, inhibiteurs de tyrosine kinase. C'est un inhibiteur de la phosphorylation des substrats des enzymes purifiées des récepteurs EGFR (ErbB1) et HER2/neu (ErbB2) : valeur estimée du Kiapp respectivement de 3 nM et 13 nM, avec une faible dissociation à partir de ces récepteurs (demi-vie > = 300 min).
. L'effet inhibiteur du lapatinib sur la croissance a été testé sur des lignées cellulaires conditionnées avec du trastuzumab. In vitro, le lapatinib maintient une activité significative sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein sélectionnées pour avoir une croissance à long terme sur un milieu contenant du trastuzumab.
- Expérience clinique :
. L'efficacité et la tolérance de Tyverb en association à la capécitabine ont été évaluées au cours d'un essai clinique de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisé, chez des patientes ayant un cancer du sein réfractaire, à un stade avancé ou métastatique. A l'inclusion, les patientes éligibles avaient un cancer du sein invasif, histologiquement confirmé, avec surexpression HER2/neu (ErbB2+) documentée et une maladie progressive, avancée ou métastatique. Toutes les patientes étaient réfractaires à un traitement préalable incluant taxanes, anthracyclines et trastuzumab.
. Les patientes étaient randomisées afin de recevoir, soit un traitement continu par Tyverb (1250 mg, 1 fois par jour) en association à la capécitabine (2000 mg/m²/jour, du jour 1 à 14 d'un cycle de traitement de 21 jours), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m²/jour, du jour 1 à 14 d'un cycle de traitement de 21 jours). Le critère principal de l'étude était le délai jusqu'à la progression de la maladie (TTP : "Time To Progression"), défini comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation de la patiente et la date d'apparition de la première progression de la maladie ou du décès lié au cancer du sein si ce décès survenait avant la progression de la maladie. Les autres critères d'évaluation prévus par le protocole incluaient : la survie globale des patients, la survie des patients sans progression de leur maladie, la survie des patients sans progression de la maladie à 6 mois, ainsi que le taux de réponse globale (réponse partielle et complète). Après une analyse intermédiaire, définie a priori, et réalisée par un comité indépendant de surveillance des données (IDMC), l'étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation significative du TTP chez les patientes traitées par Tyverb + capécitabine versus capécitabine seule.
. Dans cette étude, l'association Tyverb + capécitabine augmente significativement le délai jusqu'à progression de la maladie par rapport au bras capécitabine seule : 27,1 semaines versus 18,6 semaines (p < 0,00013).
. La co-administration Tyverb + capécitabine prolonge significativement la survie des patients sans progression de la maladie, ceci comparativement au bras capécitabine seule. Au moment de l'analyse intermédiaire, les données de survie étaient insuffisamment matures pour détecter un effet sur la survie globale des patients : 55 sujets (28%) du groupe Tyverb + capécitabine et 64 sujets (22%) du groupe capécitabine seul étaient décédés avec, dans les deux cas, un décès principalement lié à la progression de la maladie. Concernant la progression de la maladie au niveau cérébral, 4 progressions (2%) ont été observées dans le groupe Tyverb + capécitabine comparativement à 13 patients (6%) dans le groupe capécitabine seule (p = 0,0445).
. Toutes les patientes ont eu une évaluation de la FEVG (échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque) avant initiation du traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG était dans les limites normales institutionnelles. Lors des essais cliniques, la FEVG a été suivie environ toutes les 8 semaines pendant la durée du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous des valeurs limites acceptées. La majorité des diminutions de la FEVG (> 60%) ont été observées au cours des 9 premières semaines de traitement.
Cependant, seules des données limitées sont disponibles pour des durées d'exposition plus longues.
ABSORPTION :
- Après administration orale de Tyverb, l'absorption est incomplète et variable (coefficient de variation de l'ASC d'environ 50 à 100%). Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de l'ordre de 0,25 heure (intervalle compris entre 0 et 1,5 heure). Les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) de lapatinib sont atteints environ 4 heures après administration.
A l'état d'équilibre, une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs (moyenne géométrique, avec intervalle de confiance à 95%) de la Cmax de 2,43 µg/ml (IC95% : 1,47 à 3,77) et de l'ASC de 36,2 µg.hr/ml (IC95% : 23,4 à 56).
- Chez le sujet non à jeun, après administration d'une dose unique de 100 mg, la Cmax était de 92 ng/ml (79 à 109 ng/ml) et l'ASC pour cette même dose était de 1136 ng.h/ml (écart : 926-1395 ng.h/ml). L'imprégnation systémique en lapatinib augmente en général en fonction des augmentations de dose.
L'accumulation de lapatinib apparaît après administration de doses répétées journalières : l'état d'équilibre est atteint en 6 à 7 jours, suggérant une demi-vie d'élimination réelle de 24 heures.
Des modifications significatives de l'imprégnation systémique de lapatinib apparaissent lors de co-administration de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A.
L'exposition systémique au lapatinib est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs d'ASC du lapatinib ont été environ 3 et 4 fois plus élevées (valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées) lorsque les doses ont été administrées avec un repas respectivement peu riche en graisse (5% de graisse, 500 calories) ou très riche en graisse (50% de graisse, 1000 calories).
DISTRIBUTION :
Une forte liaison (> 99%) du lapatinib aux protéines plasmatiques (albumine et alpha-1 glycoprotéine acide) a été observée in vitro. Une étude réalisée in vitro à partir de plasma humain a mis en évidence une faible liaison du lapatinib aux érythrocytes. Une étude réalisée in vitro sur cellule rénale de chien (cellule MDCK de type 2) a montré que le lapatinib et son métabolite sont tous deux substrats de la PgP.
Des études in vitro ont montré que le lapatinib est substrat pour les transporteurs BCRP (ABCG1) et pour la PgP (glycoprotéine p, ABCB1). In vitro, le lapatinib inhibe ces transporteurs d'efflux de même que le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations cliniquement pertinentes (valeurs d'IC50 = 2,3 µg/ml). La signification clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres agents anticancéreux n'est pas connue.
METABOLISME :
- Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, avec une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8 conduisant à la formation de nombreux métabolites oxydés, aucun d'entre eux ne représentant plus de 14% de la dose retrouvée au niveau des fèces ou plus de 10% de la concentration plasmatique de lapatinib.
In vitro, le lapatinib inhibe les cytochromes CYP3A (Ki = 0,6 à 2,3 µg/ml) et le cytochrome CYP2C8 (Ki = 0,3 µg/ml) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lapatinib n'inhibe pas de façon significative les enzymes suivantes au niveau des microsomes hépatiques humains : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. De même, il n'inhibe pas de façon significative les enzymes UGT (valeurs d'IC50 mesurées in vitro : > = 6,9 µg/ml).
- Chez des volontaires sains traités par kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) à la posologie de 200 mg, 2 fois/jour pendant 7 jours, l'imprégnation systémique au lapatinib a été augmentée d'environ 3,6 fois, et la demi-vie augmentée de 1,7 fois.
Chez des volontaires sains traités par la carbamazépine (inducteur du CYP3A4) à la posologie de 100 mg, 2 fois/jour pendant 3 jours puis 300 mg 2 fois par jour pendant 17 jours, l'imprégnation systémique au lapatinib a été diminuée d'environ 72%.
ELIMINATION :
La demi-vie d'élimination du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente proportionnellement à l'augmentation des doses. Cependant, après administration quotidienne, l'état d'équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de 24 heures.
L'élimination du lapatinib se fait essentiellement par métabolisme via les cytochromes CYP3A4/5. La voie principale d'élimination du lapatinib et de ses métabolites est au niveau des fèces, avec une excrétion rénale négligeable (moins de 2% de lapatinib inchangé + métabolites).
La quantité de lapatinib retrouvée au niveau des fèces est de l'ordre de 27% (valeur médiane) de la dose ingérée (intervalle : 3 à 67%).
POPULATIONS SPECIALES :
- Insuffisance rénale :
L'effet de l'insuffisance rénale et de l'hémodialyse sur les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib n'a pas été évalué. Cependant, au vu de l'excrétion rénale négligeable (moins de 2% de la dose administrée : lapatinib inchangé + métabolites), il est peu probable qu'un effet soit observé.
- Insuffisance hépatique :
Le lapatinib est métabolisé principalement au niveau du foie. Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib ont été examinés chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) avec un score de Child-Pugh respectivement de 7-9, ou supérieur à 9, et chez 8 volontaires sains. Après administration d'une dose unique de 100 mg, l'air sous la courbe (ASC) au lapatinib a été respectivement augmentée d'environ 56% et 85% chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères. L'administration de Tyverb chez des patients ayant une altération de la fonction hépatique devra être envisagée avec prudence (voir section "Dosage et administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Après administration orale de Tyverb, l'absorption est incomplète et variable (coefficient de variation de l'ASC d'environ 50 à 100%). Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de l'ordre de 0,25 heure (intervalle compris entre 0 et 1,5 heure). Les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) de lapatinib sont atteints environ 4 heures après administration.
A l'état d'équilibre, une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs (moyenne géométrique, avec intervalle de confiance à 95%) de la Cmax de 2,43 µg/ml (IC95% : 1,47 à 3,77) et de l'ASC de 36,2 µg.hr/ml (IC95% : 23,4 à 56).
- Chez le sujet non à jeun, après administration d'une dose unique de 100 mg, la Cmax était de 92 ng/ml (79 à 109 ng/ml) et l'ASC pour cette même dose était de 1136 ng.h/ml (écart : 926-1395 ng.h/ml). L'imprégnation systémique en lapatinib augmente en général en fonction des augmentations de dose.
L'accumulation de lapatinib apparaît après administration de doses répétées journalières : l'état d'équilibre est atteint en 6 à 7 jours, suggérant une demi-vie d'élimination réelle de 24 heures.
Des modifications significatives de l'imprégnation systémique de lapatinib apparaissent lors de co-administration de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A.
L'exposition systémique au lapatinib est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs d'ASC du lapatinib ont été environ 3 et 4 fois plus élevées (valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées) lorsque les doses ont été administrées avec un repas respectivement peu riche en graisse (5% de graisse, 500 calories) ou très riche en graisse (50% de graisse, 1000 calories).
DISTRIBUTION :
Une forte liaison (> 99%) du lapatinib aux protéines plasmatiques (albumine et alpha-1 glycoprotéine acide) a été observée in vitro. Une étude réalisée in vitro à partir de plasma humain a mis en évidence une faible liaison du lapatinib aux érythrocytes. Une étude réalisée in vitro sur cellule rénale de chien (cellule MDCK de type 2) a montré que le lapatinib et son métabolite sont tous deux substrats de la PgP.
Des études in vitro ont montré que le lapatinib est substrat pour les transporteurs BCRP (ABCG1) et pour la PgP (glycoprotéine p, ABCB1). In vitro, le lapatinib inhibe ces transporteurs d'efflux de même que le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations cliniquement pertinentes (valeurs d'IC50 = 2,3 µg/ml). La signification clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres agents anticancéreux n'est pas connue.
METABOLISME :
- Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, avec une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8 conduisant à la formation de nombreux métabolites oxydés, aucun d'entre eux ne représentant plus de 14% de la dose retrouvée au niveau des fèces ou plus de 10% de la concentration plasmatique de lapatinib.
In vitro, le lapatinib inhibe les cytochromes CYP3A (Ki = 0,6 à 2,3 µg/ml) et le cytochrome CYP2C8 (Ki = 0,3 µg/ml) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lapatinib n'inhibe pas de façon significative les enzymes suivantes au niveau des microsomes hépatiques humains : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. De même, il n'inhibe pas de façon significative les enzymes UGT (valeurs d'IC50 mesurées in vitro : > = 6,9 µg/ml).
- Chez des volontaires sains traités par kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) à la posologie de 200 mg, 2 fois/jour pendant 7 jours, l'imprégnation systémique au lapatinib a été augmentée d'environ 3,6 fois, et la demi-vie augmentée de 1,7 fois.
Chez des volontaires sains traités par la carbamazépine (inducteur du CYP3A4) à la posologie de 100 mg, 2 fois/jour pendant 3 jours puis 300 mg 2 fois par jour pendant 17 jours, l'imprégnation systémique au lapatinib a été diminuée d'environ 72%.
ELIMINATION :
La demi-vie d'élimination du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente proportionnellement à l'augmentation des doses. Cependant, après administration quotidienne, l'état d'équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de 24 heures.
L'élimination du lapatinib se fait essentiellement par métabolisme via les cytochromes CYP3A4/5. La voie principale d'élimination du lapatinib et de ses métabolites est au niveau des fèces, avec une excrétion rénale négligeable (moins de 2% de lapatinib inchangé + métabolites).
La quantité de lapatinib retrouvée au niveau des fèces est de l'ordre de 27% (valeur médiane) de la dose ingérée (intervalle : 3 à 67%).
POPULATIONS SPECIALES :
- Insuffisance rénale :
L'effet de l'insuffisance rénale et de l'hémodialyse sur les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib n'a pas été évalué. Cependant, au vu de l'excrétion rénale négligeable (moins de 2% de la dose administrée : lapatinib inchangé + métabolites), il est peu probable qu'un effet soit observé.
- Insuffisance hépatique :
Le lapatinib est métabolisé principalement au niveau du foie. Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib ont été examinés chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) avec un score de Child-Pugh respectivement de 7-9, ou supérieur à 9, et chez 8 volontaires sains. Après administration d'une dose unique de 100 mg, l'air sous la courbe (ASC) au lapatinib a été respectivement augmentée d'environ 56% et 85% chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères. L'administration de Tyverb chez des patients ayant une altération de la fonction hépatique devra être envisagée avec prudence (voir section "Dosage et administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").
Les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, des cas de fatigue ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par Tyverb. Les patients doivent être avertis du risque de fatigue et ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir section effets indésirables).
Cependant, des cas de fatigue ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par Tyverb. Les patients doivent être avertis du risque de fatigue et ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir section effets indésirables).
- Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses de respectivement 30, 60 ou 120 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures ont été observées chez la rate (incidence plus élevée du nombre d'artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) à une dose > 60 mg/kg/jour (dose représentant 4 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Chez la lapine, le lapatinib a été associé à une toxicité maternelle avec augmentation du nombre d'avortements aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour.
Une atteinte du développement embryofoetal (essentiellement, diminution du poids des foetus et altération squelettique mineures) a été observée aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour. Chez le rat, une étude sur le développement pré- et post-natal a montré une diminution de la survie des jeunes animaux entre le jour de naissance et J21 à la dose de 60 mg/kg ou pour de plus fortes doses (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'homme). La plus forte dose sans effet toxique pour cette étude a été de 20 mg/kg/jour.
- Carcinogénicité, mutagénicité et altération de la fertilité :
Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib après étude dans les tests classiques incluant : test d'aberration chromosomique chez le hamster chinois, Test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain, et test d'aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle osseuse de rat.
Une atteinte du développement embryofoetal (essentiellement, diminution du poids des foetus et altération squelettique mineures) a été observée aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour. Chez le rat, une étude sur le développement pré- et post-natal a montré une diminution de la survie des jeunes animaux entre le jour de naissance et J21 à la dose de 60 mg/kg ou pour de plus fortes doses (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'homme). La plus forte dose sans effet toxique pour cette étude a été de 20 mg/kg/jour.
- Carcinogénicité, mutagénicité et altération de la fertilité :
Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib après étude dans les tests classiques incluant : test d'aberration chromosomique chez le hamster chinois, Test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain, et test d'aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle osseuse de rat.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière, réservé aux spécialistes en hématologie, en oncologie et aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament soumis à prescription hospitalière, réservé aux spécialistes en hématologie, en oncologie et aux médecins compétents en cancérologie.
Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, de couleur orange, gravé "FG HLS" sur une des faces.
120 comprimés en flacon.